ALL: Akute Lymphatische Leukämie

In meiner Arbeit möchte ich eigentlich nur auf die ALL eingehen, an welcher ich im Mai 1994 mit 13 1/2 Jahren erkrankt bin.

Bei einer ALL handelt es sich also um eine bösartige Erkrankung der weissen Blutkörperchen, bzw. um unreife Leukozyten im Blut.

Blutkrebs ist eigentlich die falsche Bezeichnung für diese Krankheit, da Leukämie im Knochenmark entsteht. Wie bei der Abbildung "Schema zur Entwicklung der Blutzellen" ersichtlich ist, entsteht die Stammzelle im Knochenmark, worauf sie sich dort ebenfalls teilt und differenziert, woraus viele verschiedene Blutzellen entstehen. Bei einer Leukämie sind bei diesem Prozess aber Fehler unterlaufen, bzw. läuft diese Entwicklung falsch ab und es entstehen keine normalen Blutzellen, sondern unreife Zellen. Diese unreifen Zellen (unreife Leukozyten), bzw. Leukämiezellen oder Blasten genannt, vermehren sich im Knochenmark unkontrolliert, bis das Knochenmark voll von Blasten überwuchert ist. Ist das Knochenmark überwuchert, gelangen die Blasten ins Blut, worauf sich die Bezeichnung des weissen Blutkrebses bezieht. Unbehandelt führt dieser in kurzer Zeit zum Tod des Patienten.

Die unreifen Zellen, auch Blasten genannt, sind nicht in der Lage, weiter auszudifferenzieren, das heisst, dass sie ihre normale Reife nicht erreichen können und somit auch nicht ihren Aufgaben nachgehen können. Diese Blasten erscheinen im peripheren Blut, im Knochenmark und in anderen Geweben. Solche Zellen können sich auch im Gehirn einnisten, was man mit Hilfe der Lumbalpunktion feststellen kann, auf welche ich noch später eingehen werde.

Im Knochenmark führt die ausartende Ausbreitung der Leukämiezellen zu einer Verdrängung der restlichen blutbildenden Zellen, die für die Erythrozyten, Thrombozyten, Granulozyten und Lymphozyten verantwortlich sind. Das normale Gleichgewicht der Blutzellen ist gestört. Die Blutbildung reicht nicht mehr aus und der Patient hat zu wenig Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten im Blut. Die entartete Blutzelle zeichnet sich somit einerseits dadurch aus, dass sie sich nicht mehr ausreift (differenziert), andererseits vermehren sich diese Zellen auch ungebremst. Der normale Zellaufbau und Zellabbau (Alterungsprozess, Tod) ist wesentlich gestört. Die vermehrten Leukämiezellen dringen in alle Körperteile ein, wobei lebenswichtige Organe ihre Funktion verlieren und er Mensch lebensbedrohlich erkrankt.

 

Chromosomen und Krebsgene

(Entstehung einer Leukämie am Beispiel der chronisch myeloischen Leukämie)

Jetzt fragen sie sich sicher, woher denn diese Störung der Stammzelle kommt?!

Was zu solch einem folgenschweren Defekt führen konnte, weiss man bis heute noch nicht genau. Auf jeden Fall wissen wir jedoch, an welchem Ort dieser Zelle und wodurch der Defekt geschieht, nämlich durch die Krebsgene. Krebsgene sind Gene, deren Aktivität zur Tumorbildung beitragen kann. Der Mensch hat zwischen 50'000 und 100'000 Gene in seinem Körper. Unter den Krebsgenen gibt es Onkogene und defekte Tumorunterdrücker-Gene.

Onkogene sind die mutierte Form von normalen Zellgenen, welche ein Onkoprotein (Krebseiweiss) produzieren. Die normalen Zellgene würden die Gen-Informationen von der Zelloberfläche hinein in den Zellkern überleiten, worauf die Zellantwort folgt, und z.B. die Zellteilung einleitet.

Tumorunterdrücker-Gene sind bestimmte Zellgene, deren Proteine normalerweise die Zellteilung und Zelltod regulieren. Sie können auch Aufbaufehler korrigieren.

Wo sind aber diese Gene vorhanden und was ist ihre Aufgabe?

In jedem Kern jeder Körperzelle befinden sich Chromosomen. Vielleicht haben sie schon im Zusammenhang mit der Gentechnologie davon gehört.

Chromosomen sind fadenförmige Gebilde, in welchen die Gene die Erbanlagen eines Lebewesens tragen. Diese Chromosomen sind in jedem Zellkern, bzw. in jeder Zelle, in verschiedener Anzahl und Gestalt vorhanden. Chromosomen charakterisieren eine Zelle und legen somit ihre Funktion fest. Der Mensch hat 46 Zweichromatidenchromosomen in den Körperzellen (bzw. Paare von Chromosomen, welche identische Geninformationen tragen), wobei 2 Zweichromatidenchromosomen für das Geschlecht bestimmt sind, das X und das Y Chromosom. Nun haben wir also noch 22 Chromosomenpaare, welche in männlichen und in weiblichen Zellen vorhanden sind. Diese Chromosomenpaare kann man der Grösse nach ordnen, so dass das erste Paar das Grösste und das 22ste das kleinste Paar ist.

Ein Chromosom sieht etwa so aus:

Die Buchstaben p und q sind Bezeichnungen für die kurzen (p) und die langen (q) Arme des Chromosomenpaares. Hier sind das 9. und das 22. Chromosom abgebildet. Das genetische Material in den Chromosomen besteht aus fadenförmigen DNA-Molekülen, welche die Struktur einer Doppelspirale aufweisen. Jede Zelle hat ihr eigenes genetisches Programm, bzw. ist ihre Funktion in einem genetischen Code schon festgelegt. Damit der Fehler bei der Entwicklung von der Stammzelle zu einem reifen Leukozyten überhaupt geschehen konnte, muss in diesem genetischen Code eine enorme Störung vorliegen.

Bei Leukämieerkrankungen werden verschiedene Chromosomenveränderungen beobachtet. Eine typische Veränderung, welche in den leukämischen Blasten vorkommt, ist z.B. das Philadelphia Chromosom, das bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) beobachtet wird.

Hier liegt der Fehler darin, dass ein Teil der DNA des q-Arms des 22ten Chromosomenpaares mit einem Stück des DNA-Stranges des langen Armes des 9ten Chromosomenpaares ausgetauscht worden ist. Es kommt zu einer Verlagerung eines Teiles des langen Armes von Chromosom 22 auf den langen Arm des Chromosoms 9 (9q+, 22q-). Dieser Fehler wird als Translokation t(9;22) bezeichnet, wobei der lange Arm des Chromosoms 22 verkürzt wird. Das verkürzte Chromosom 22 wird Philadelphia-Chromosom genannt, weil es dort erstmals beschrieben wurde. Bei der t(9; 22)-Translokation liegen die Nahtstellen innerhalb von zwei Genen, welche "abl" und "bcr" genannt werden. Beim zufälligem Bruch der DNA-Stränge der Chromosomen 9 und 22 werden an den Stellen des abl und bcr Gens die falschen Stränge des 9ten und des 22ten Chromosoms wieder zusammengesetzt.

Jetzt gehen bei beiden Chromosomen die Anfänge des bcr Gens nahtlos in das verkürzte abl Gen über. Dieses neue Gen, welches aus bcr und abl besteht, man sagt auch bcr/abl Fusionsgen, ist ein Onkogen, welches Krebsproteine produziert. Der Aufenthalts- und Arbeitsbereich dieses Onkogens verlagert sich innerhalb der Zelle. Das bcr Gen befindet sich normalerweise an der Zellmembran (Zellwand) und das abl im Zellkern.

Die CML ist somit charakterisiert durch die typische Chromosomentranslokation, des Philadelphia Chromosoms. Durch die Translokation eines Teils des langen Arms auf das Chromosom 9 entsteht eine veränderte Genzusammensetzung, die durch einen reziproken Austausch von DNA-Abschnitten des Chromosoms 9 und des Chromosoms 22 definiert ist.

Die fusionalen DNA-Sequenzen Bcr und Abl führen zu einer "chimären messenger RNA". Das Produkt dieser messenger RNA ist ein Protein, welches als Tyrosin Kinase den Zellvermehrungszyklus steuert. Durch die vermehrte Aktivität dieser Tyrosin Kinase kommt es zur gesteigerten Zellvermehrung. Neuerdings hat die chemische Industrie ein Molekül synthetisiert, das diese Tyrosinkinase speziefisch hemmt. Es ist als antileukämisches Medikament schon im klinischen Einsatz. Es hemmt die molekularbiologisch veränderten Zellen, die Zellen die das Onkogen abl/bcr tragen, im Wachstum, führt jedoch bei den normalen blutbildenden Zellen nicht zum Zelltod.

Zusammengefasst sieht das so aus:

 

Beschwerden und Befunde während einer ALL

Wie schon vorher erwähnt, sind bei einer Leukämieerkrankung die Erythrozyten- und die Thrombozytenanzahl stark vermindert, bzw. handelt es sich um eine Anämie (Blutarmut) und/oder um eine Thrombozytopenie (zu wenig Blutplättchen).

Die Beschwerden bei einer akuten Leukämie treten rascher auf als bei den chronischen Leukämien, bei welcher sich die Symptome lange zurückverfolgen lassen.

Durch die Anämie bedingt fühlt sich der Patient immer müde, die Leistungsfähigkeit ist stark reduziert und man fühlt sich schon bei kleinen körperlichen Belastungen erschöpft oder leidet dann sogar unter Atemnot.

Häufige Symptome, welche auf die Thrombozytenarmut zurückzuführen sind, können starkes und häufiges Nasenbluten, nur schwer stillbare Wunden, auch im Mund und viele blaue Flecken und Blutergüsse sein.

Durch die Verminderung der normalen Leukozyten treten Infektionen auf, die sich durch hohes Fieber äussern.

Wird ein Patient körperlich untersucht, stellt der Arzt bei einer ALL oft eine Schwellung der Lymphknoten und der Milz fest. Auch die Leber kann in unterschiedlichem Masse angeschwollen sein.

 

Blutbild und andere Laborbefunde bei einer ALL

Die Leukozytenanzahl kann bei einer akuten Leukämie normal, stark erhöht oder auch stark vermindert sein. Bei einer ALL sind diese Werte häufig erhöht.

In einem Differenzialblutbild treten nebst den wenigen ausgereiften Leukozyten andere abnorme Zelltypen, bei einer ALL wären dies die Lymphoblasten, auf. Für die akuten Leukämien ist das Vorhandensein der unreifen Zellen charakteristisch.

Wie schon bei den Befunden notiert ist, liegt neben Veränderungen des weissen Blutbildes stets auch der Befund einer Anämie und meist auch eine Thrombozytenarmut vor.

Mit Hilfe von speziellen Untersuchungen können die schon erwähnten Leukämiearten noch in weitere Untergruppen definiert werden.

 

Fortschritte in der Entwicklung einer ALL-Behandlung

Die Forschung ist in den letzten Jahren weit vorangekommen mit der Zusammenstellung der Therapien, worauf sich die Prognose und die Heilungschancen verbessert haben.

Das oberste Ziel jeder Leukämiebehandlung ist es, eine Remission zu erreichen. Es wird zwischen Voll- und Teilremission unterschieden.

Mit einer Vollremission wird der Zustand gemeint, in welchem alle Krankheitszeichen verschwunden sind, also, wenn keine Blasten mehr im Blut und nur noch wenige im Knochenmark mehr sind. Der Blastenanteil im Knochenmark, bzw. der Anteil an Leukämiezellen, darf 5% der gesunden Knochenmarkzellen nicht übersteigen. Diese 5% entsprechen immer noch einer Gesamtzahl von 100 Mio Blasten im Körper des Kranken!

Mit einer Teilremission wird der Zustand definiert, in welchem sich die Blut- und Knochenmarkveränderungen zwar verbessert haben, jedoch keine Vollremission eingetreten ist.

Remissionen sind labile Zustände, die wieder in einen Rückfall übergehen können. Nach einem Rezidiv (Rückfall) ist es jedoch schwieriger, wieder eine Remission zu erreichen, welche auch von kürzerer Dauer ist als bei der Erstremission.

 

Prognose der ALL

Akute Leukämien führen ohne Behandlung innerhalb weniger Monate zum Tode. Mit den heutigen Mitteln ist es den Ärzten und Forschern gelungen, nicht nur die Chance auf ein Eintreten einer Vollremission zu erhöhen, sondern auch die Heilungschancen deutlich zu verbessern. Sie liegen heute bei der ALL bei 70-80%, bei der AML bei 40%. Patienten mit einer ALL, haben also eine höhere Überlebungschance, als die mit einer AML (akute myeloische Leukämie).

Die Prognose hängt von einigen Risikokriterien ab, die günstiger oder schlechter sein können und hier die wichtigsten kurz zusammengefasst werden sollen.

Durch Berücksichtigung solcher Kriterien wurde die Behandlung der ALL schon vor Jahren in drei Risikostufen eingeteilt. Somit erhielten die günstigeren Fälle eine geringe Therapieintensität, was zu weniger Folgeschäden führt. Bei Patienten mit ungünstigerer Prognose wurde die höchste Therapieintensität verschrieben. Trotz dieser neuen Formen liegt das Rückfallrisiko immer noch bei etwa 25% aller Patienten, die an einer ALL erkrankt sind. Nach einem Rückfall wird es noch schwieriger, einen Kranken zu heilen, da die Patienten meist weniger gut auf die Chemotherapie ansprechen und oft eine Knochenmarktransplantation nötig wird.

Auch wenn die Heilungschancen bei der ALL im Laufe der Jahre angestiegen sind, sterben immer noch zu viele Patienten an dieser Krankheit. Deshalb schreibe ich diese Arbeit, damit alle Menschen diese Krankheit verstehen und wieder einmal daran denken, diesen Betroffenen helfen zu können.